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¿Qué es y cómo se trata el angioedema hereditario?

Pregunta

¿El edema angioneurótico es tratable? Si no es tratable ¿Es posible aminorar su síntomas? ¿Por qué se produce?

Respuesta

El angioedema, en si mismo, solo significa la existencia de edema en la dermis profunda, tejido subcutáneo y mucosas. Su causa suele ser una alergia a determinadas sustancias (fármacos, alimentos, insectos, etc.). El tratamiento sería el de cualquier reacción alérgica.

Probablemente se referirá usted a una forma particular de angioedema, el hereditario o edema de Osler. Ésta es una forma de angioedema que se transmite genéticamente de forma autosómica dominante y que se asocia a un déficit de inhibidor sérico del primer componente activado del complemento.

Aunque la deficiencia de inhibidor C1 no es una causa frecuente de angioedema, la potencial morbilidad y mortalidad asociadas con este síndrome justifican su exclusión durante la evaluación de un paciente con angioedema recurrente. El diagnóstico primario incluye la revisión de los síntomas clínicos, historia familiar y episodios recurrentes de angioedema en el propio enfermo.

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Si las pruebas de laboratorio indican anormalidades en el sistema del complemento, el diagnóstico se reduce a:
  • Angioedema por deficiencia de inhibidor C1 (hereditaria o adquirida).
  • Síndrome like LES (Lupus eritematoso sistémico).
  • Angioedema idiopático.
El angioedema por deficiencia de inhibidor C1 se caracteriza por presentar bajos niveles de esta proteína (antigénicos funcionales), C2, C4 y CH50 disminuidos y niveles normales de C3. Durante los ataques agudos, la medida de la concentración de C4 en plasma es suficiente para identificar la enfermedad. Sin embargo, estos niveles son normales en pacientes asintomáticos, especialmente si están siendo tratados con andrógenos atenuados. Ambos tipos de angioedema, hereditario y adquirido presentan la misma sintomatología. La clave para identificarlos es la medida de C1, o más concretamente de su subunidad C1q. El nivel de C1q es normal en AEH (o ligeramente disminuido, pero nunca por debajo del 50 % del normal), y marcadamente bajo en AEA (inferior al 10 % del nivel normal)
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Otras diferencias son la presencia/ausencia de historia familiar de angioedema, de anormalidades del complemento en familiares del paciente, la edad de comienzo de los síntomas y la identificación de enfermedades asociadas en algunos tipos de AEA .

Una vez confirmada la existencia de AEH, pueden medirse los niveles antigénicos de inhibidor C1 por inmunodifusión radial o inmunoensayo nefelométrico. Estos niveles resultan disminuidos en el tipo I de la enfermedad y normales en el II. Para confirmar esta segunda variante de AEH hay que recurrir a un ensayo funcional o cualitativo de inhibidor C1, basado en la capacidad de inhibir la actividad esterolítica de C1. Si resulta negativo, con niveles antigénicos normales, se trata de AEH tipo II.
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Para diferenciar las dos variantes de AEA, puede recurrirse a la determinación de niveles de inhibidor C1, que son inferiores al 30% de los normales en el tipo I y del 60 al 70 % en el tipo II.

Otras características determinantes son la presencia de enfermedades malignas asociadas, inmunoglobulinas monoclonales y anticuerpos frente a ellas en el tipo I y la existencia de anticuerpos anti inhibidor C1 en el tipo II.

Los pacientes afectados pueden requerir tratamiento de emergencia en episodios agudos y terapia de mantenimiento o profilaxis a corto plazo en el control de posibles factores desencadenantes.

Tratamiento de ataques agudos:
  • Concentrado de inhibidor C1 plasmático: Primera elección.
  • Inhibidores de esterasa: aprotinina, ácidos aminocapróico y tranexámico.
  • Plasma fresco congelado.
Terapia de mantenimiento:
  • Andrógenos atenuados: Danazol y estanozolol (primera elección).
  • Oximetolona.
  • Metiltestosterona.
  • Ácidos aminocapróico y tranexámico.
  • Concentrado de inhibidor C1 plasmático.
Régimen profiláctico a corto plazo:
  • Concentrado de inhibidor C1 plasmático.
  • Plasma fresco congelado.
  • Andrógenos atenuados.
  • Ácidos aminocapróico y tranexámico.
Terapia para angioedema adquirido:
  • Tratamiento de la enfermedad subyacente.
  • Concentrado de inhibidor C1 plasmático.
  • Andrógenos atenuados.
El edema agudo requiere tratamiento de emergencia, particularmente si está localizado o puede invadir las vías aéreas u órganos internos. El edema laríngeo ha sido la causa principal de muerte en pacientes con deficiencia de inhibidor C1. La severidad de los ataques aumenta de forma progresiva, generalmente durante el transcurso de las 36 horas iniciales. El tratamiento de un ataque agudo severo debe ser agresivo, especialmente durante las primeras 24 o 48 horas .Si el edema laríngeo evoluciona a distrés respiratorio, puede ser necesario practicar una intubación endotraqueal o una traqueotomía .En otros casos, los pacientes se liberan del edema antes de las 72 horas a causa de su naturaleza autolimitada, y no requieren terapia específica.
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Concentración de inhibidor C1 plasmático. Es el tratamiento de elección en un ataque agudo severo de AEH. En diferentes estudios no controlados se observó la capacidad de este concentrado para resolver un ataque agudo. Es un tratamiento muy especifico y por lo tanto, muy seguro. La posibilidad de transmitir infecciones es mínima, aunque no se puede excluir el agente de la hepatitis no A no B. En algún caso se observó elevación del nivel de transaminasas no atribuible a hepatitis A o B ni a la profilaxis previa con andrógenos atenuados.

Tras la infusión, el alivio de los síntomas es muy rápido. El edema mucoso comienza a remitir normalmente antes de la primera hora post infusión, y el subcutáneo lo puede hacer entre la primera y la tercera hora. A las tres o cuatro horas pueden haber desaparecido los síntomas y antes de las 24 horas se puede alcanzar la remisión completa de la crisis .El alivio sintomático tiene lugar cuando la actividad plasmática de inhibidor C1 alcanza el 50 %de la correspondiente a un sujeto normal y retorna al nivel pretratamiento antes de las 48 horas después de la infusión.
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La corta vida media del inhibidor C1 en estos pacientes se debe a que su tasa catabólica es significativamente más elevada que en sujetos normales. La infusión de 500 a 1000 unidades o de 1000 a 3000 unidades de concentrado de inhibidor C1 han resuelto un ataque severo.

El concentrado de inhibidor C1 ofrece ventajas importantes respecto al plasma fresco congelado:
  • Remisión rápida de síntomas clínicos.
  • Después de su infusión, el nivel sérico de C4 aumenta lentamente (C4 es sustrato de C1esterasa y posible fuente de quininas).
  • Riesgo mínimo de transmitir infecciones.
  • Ausencia de reacciones alérgicas y de fenómenos de autoinmunización.
  • La concentración y el volumen de administración permiten una infusión rápida sin alterar el volumen intravascular.
  • La liofilización del concentrado permite conservarlo en refrigeración (4°C).
Los pacientes que no reciben profilaxis crónica deben de disponer de este concentrado para su autoinfusión con el fin de revertir las manifestaciones incapacitantes o que amenacen la vida. Así mismo, deben llevar consigo una ficha de información con su diagnóstico, descripción de las precauciones elementales y recomendaciones para el tratamiento de urgencia.

Guía de utilización del concentrado de inhibidor C1 plasmático.

Indicaciones
  • Tratamiento de ataques agudos en pacientes con AEH.
  • Profilaxis previa a manipulación quirúrgica o traumática.
Efectos adversos:
  • Extremadamente infrecuentes; reacciones cutáneas o aumento de la temperatura.
  • No hay evidencia, hasta el momento, de formación de anticuerpos, incluso después de la administración repetida.
Dosificación (niños y adultos):
  • Pauta habitual: 500 unidades.
  • Casos graves (edema laríngeo): 1000 unidades.
  • Según evolución clínica o velocidad de consumo del inhibidor, se puede repetir la administración.
Administración: reconstituir 500 unidades en 10 ml de suero fisiológico apirógeno. Administrar inmediatamente después de reconstituir, en inyección IV lenta (5 a 10 min).
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Otras alternativas. Su uso está indicado si no se dispone del concentrado inhibidor C1, pero son alternativas menos efectivas y menos seguras. El tratamiento de un episodio agudo con antihistamínicos, corticosteroides o adrenalina normalmente no es efectivo. Un ataque agudo puede tratarse con un agente por vía oral, sin embargo en una emergencia es preciso administrar un agente intravenoso.

Inhibidores de esterasa: aprotinina, ácidos aminocapróico y tranexamico.

La aprotinina puede originar reacciones alérgicas (incidencia < 0.1 %). Estas reacciones ocurren con una probabilidad mayor en una segunda administración o en administraciones repetidas. Al margen de este riesgo ocasional, es un agente muy bien tolerado.

El ácido aminocapróico puede disminuir la severidad del edema, pero es menos potente que el ácido tranexámico. Los efectos adversos del ácido tranexámico son raros y se limitan principalmente a náusea y diarrea. En algún caso puede predisponer a complicaciones de tipo tromboembólico.

Plasma fresco congelado (PFC).

Su uso es controvertido. Puede exacerbar el edema, presumiblemente por el ingreso adicional de componentes del complemento que sirven de sustrato para la generación de quininas, provocando un empeoramiento clínico. El volumen necesario para resolver un episodio agudo puede exponer al paciente a los riesgos asociados a la administración de productos sanguíneos. Estos riesgos incluyen la transmisión de infecciones virales, la ocurrencia de reacciones anafilácticas o de fenómenos de aloinmunización y el aumento excesivo del volumen intravascular

Muchos pacientes con AEH experimentan ataques débiles e infrecuentes que no requieren terapia a largo plazo. La terapia de mantenimiento está indicada, generalmente, en pacientes con una historia de obstrucción laríngea parcial, de episodios de tumefacción recurrentes en cara y cuello o de ataques incapacitantes que ocurren con una frecuencia de uno o más al mes .La profilaxis crónica no es aconsejable en niños ni en mujeres embarazadas, a causa de los efectos potencialmente peligrosos de los agentes disponibles.

Andrógenos atenuados y Metiltestosterona.

Únicamente los esteroides anabólicos con efectos androgénicos atenuados tales como Danazol, Estanozolol y Oximetolona y el andrógeno Metiltestosterona pueden ser efectivos en la prevención de los ataques de angioedema en pacientes con AEH.

El Danazol y el Estanozolol son los agentes de elección en la profilaxis de AEH por los resultados altamente efectivos para disminuirla frecuencia y severidad de los ataques en la mayoría de los pacientes tratados. Su eficacia se atribuye al estímulo de la síntesis de inhibidor C1 funcional por parte del gen normal, en la magnitud suficiente para controlar la activación de C1.

Los efectos adversos más frecuentemente descritos con estos agentes son: efectos androgénicos (aumento de peso, hirsutismo, alopecia, voz grave, trastornos sexuales...), irregularidades menstruales, evidencia bioquímica de disfunción hepática y mialgias. La gravedad de la mayoría de los efectos adversos observados está en relación directa con la dosis administrada. Para aminorarlos, la tendencia habitual es disminuir paulatinamente la dosis de inicio hasta la mínima efectiva (Dme) dentro de un régimen cotidiano y/o discontinuo. Una posibilidad es un régimen que alterne intervalos con y sin tratamiento .La viabilidad de la profilaxis discontinua debe vigilarse en cada paciente, puesto que hay evidencia de mejora espontánea en pacientes con AEH, sugiriendo que se puede disminuir el tratamiento profiláctico con el tiempo.

Desde el inicio del tratamiento y fundamentalmente durante cada fase de modificación de la dosis, se debe efectuar una monitorización de la efectividad y la toxicidad del fármaco administrado. La Dme usualmente no excedía 2 mg/día de Estanozolol o de 200 mg/día de Danazol. Con estas dosis, la toxicidad fue más débil e infrecuente No hubo evidencia bioquímica o clínica de hepatotoxicidad. Se describieron algunos casos con signos de virilización o irregularidades menstruales que cesaron al discontinuar la terapia.

No se recomienda la utilización de Danazol o de Estanozolol en el embarazo por el riesgo de masculinización fetal, ni en niños sin crecimiento óseo aceptable.

En los niños los ataques severos son muy poco frecuentes y habitualmente no se les pauta tratamiento discontinuo.

En el caso de requerir un andrógeno atenuado, se debe administrar la dosis más baja y siempre bajo control endocrinológico.

No se han detectado anomalias en el comienzo de la pubertad en mujeres jóvenes (entre 10 y 14 años de edad) tratados con 2 mg de Estanozolol en días alternos.

La Oximetolona, un esteroide anabolizante como el Estanozolol, puede usarse en la profilaxis del angioedema hereditario.
Fecha de revisión: 16/04/2018

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